После Петербурга учился в Страсбургском университете и в 1768 году приступил к работе в лазарете Копорского полка. Следуя за полком, занимался изучением распространения чумы. Он пришел к выводу, что болезнь разносится через контакт с больным, а не по воздуху.

Следующим этапом врача стал поиск способов борьбы с эпидемией, охватившей к тому времени Молдову, Украину, Москву. В 1771—1772 годах эпидемия чумы в Москве унесла жизни 56 тыс. 907 человек и привела к Чумному бунту. Вот как описывает этот страшный день Д.С. Самойлович, лечивший больных в чумных бараках Даниловского монастыря: «Я первый попал в руки бунтовщиков, стоявших у Даниловского монастыря. Они схватили меня, избили... Я чудом спасся от неблагодарных, искавших моей погибели». Д.С. Самойлович одновременно работал врачом в Симоновском, Даниловском и Девичьем монастырях, превращенных в госпитали для чумных больных - начал внедрять первые методы эпидемиологии: сортировал больных, выдал медперсоналу специальные халаты и обувь, ратовал за профилактические меры при транспортировке больных.. Спасая тысячи людей, забывая об опасности, грозившей его собственной жизни, он создает свое собственное учение о способах борьбы с чумой. «Чума – болезнь прилипчивая, – писал он, – но удобно обуздаемая и пресекаемая и потому не должна быть для рода столь опасною, как обычно ее изображают».
Спасая от сжигания последнее имущество бедняков, он вводит дезинфекцию «окуривательными составами». Противочумные меры, введенные Д.С. Самойловичем, позволили остановить эпидемию. Будучи активным членом Комиссии для предохранения и врачевания от моровой язвы, Д.С. Самойлович испытывал на себе дезинфицирующее действие различных средств. Для того, чтобы доказать эффективность окуривания, одевал на себя одежду, снятую с погибших от чумы больных. Все наблюдения Д.С. Самойлович изложил в своем труде «Исследования о чуме, которая в 1771 году опустошала Российскую империю, особенно столичный город Москву, и о том, какие были найдены лекарства, чтобы ее побороть и средства от нее себя предохранить». Труды Д.С. Самойловича по чуме были изданы во всем мире. Во время исследований, врач и сам не избежал болезни – трижды он заражался чумой, но выжил.
Врач состоял в 12 зарубежных Академиях наук. В истории русской медицины Самойлович по праву считается одним из основателей отечественной эпидемиологии.