Но именно в 18 веке были проведены первые опыты по искусственному заражению оспой, после чего люди, переболев легкой формой болезни, приобретали иммунитет на время эпидемий болезни. Впервые этот метод защиты от страшной болезни опробовали в Англии, затем прививание стали практиковать и в других странах Европы. В России тоже пытались принимать меры против распространения этой болезни, но в основном все сводилось к запретам больным появляться в обществе. Прививка оспы в России впервые началась с Императрицы и ее сына, показавших столь важный пример для всех подданных. Екатерина, преодолевая страх, все-таки решилась привить себе оспу, а затем и своему сыну Павлу, которому на тот момент было 14 лет. Для этой процедуры в Россию пригласили английского врача барона Димсдейла. Поскольку все благополучно закончилось, то очень многие стали повторять эту процедуру. Екатерина впоследствии писала: «Весь Петербург хочет себе привить оспу, а те, которые это сделали, уже здоровы». Так было заложено начало развития «Медицинской коллегии».

Целью создания Медицинской коллегии было заявлено «сохранение врачеванием народа в Империи» и «заведение российских докторов, операторов, лекарей и аптекарей, а к тому содержание порядочное аптек и добрая их экономия». Основными задачами стали сохранение здоровья населения, контроль за деятельностью казенных и вольных (частных) аптек, рассмотрение и оценка научных трудов российских врачей, подготовка докторов, учет врачей и распределение их в воинскую и гражданскую службу, а также развитие медицинской науки. В инструкции, данной Медицинской коллегии, говорилось, что лекари, оканчивающие госпитальные школы, обязаны были 6 лет служить в армии и лишь затем могли ожидать «более корыстного места в Петербурге или Москве». Для губерний и провинций велено было рассмотреть «нет ли где излишних докторов и лекарей на казенном жалованьи, и тех определить в губернии и провинции»; а откуда и каким «жалованьем им довольствоваться, подумать».
Одним из самых значительных дел коллегии стало начало распространения оспопрививания в России. В столице и ряде крупных городов были построены оспопрививательные дома.
Медицинской коллегией было инициировано изучение сибирской язвы. С этой целью в 1786 г. лекарь Петербургского сухопутного госпиталя С.С. Андреевский был направлен в Челябинскую округу Уфимской губернии, где подробно исследовал клинику, патологическую анатомию и эпидемиологию сибирской язвы, разработал методы лечения и профилактики, доказал тождественность заболевания человека и животных.
Он первым в мире доказал заразительность сибирской язвы, привив ее себе от больного. Труд С.С. Андреевского «Краткое описание сибирской язвы» (Спб., 1796) был разослан Медицинской коллегией в 1796 г. как руководство при лечении этих заболеваний и проведении противоэпидемических мероприятий.

По инициативе коллегии были написаны несколько медицинских лечебников, а также общегражданская фармакопея, устанавливающая нормы качества лекарственного сырья.

Медицинская коллегия была учреждена взамен упраздненной Медицинской канцелярии, учрежденную в 1721 года, которая находилась в Петербурге, подчинялась Сенату.